——孤立人群基因关联研究和药物基因组学前景
陈璐璐华中医院内分泌科编者按
年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会内容精彩纷呈，有关糖尿病及相关疾病的基因及遗传学研究仍是热点之一，本文就其部分内容进行介绍及述评，以飨读者。
国际人类基因组计划在完成了测序和单倍型图谱（HapMap）计划之后，开始进入对人类疾病及其表型进行关联研究的攻坚阶段。年，Science首次报道了有关人类年龄相关性*斑变性的全基因组关联研究（genomewideassociationstudy，GWAS），此后有关肥胖、2型糖尿病等复杂疾病的GWAS被陆续报道。GWAS设计和实施所需样本量巨大，基因分型耗资昂贵，统计分析复杂。目前GWAS在确定与复杂疾病相关的一般频率的基因变异中的作用已被广为认可，不过在寻找低频和罕见的变异基因型中则需要非常大规模的人群，实施难度较大，检出率低。
过去的基因关联分析主要在大规模的混合人群中进行，但在格陵兰岛因纽特人中的糖尿病研究表明，在孤立种群中进行调查能提供有价值的结果。孤立人群被定义为一些小数目的个体由于一个始祖事件（如迁徙、饥荒、战争、环境破坏、传染病流行等）独立地繁衍了许多代。这类人群的基因组较普通混杂人群更倾向于高度同源性（单倍体的复杂性、等位基因变异和遗传漂变均大为降低），因此可以弥补病例对照研究由于人群分层、病例对照配比不足而产生较高假阳性的缺陷，研究所需样本含量可以相应减小。这类人群另外一个优势是其环境和文化的一致性：这类人群暴露于相似的生存环境和卫生条件以及疾病传媒中，可以对这类人群进行统一的疾病表型分型和诊断。过去孤立人群主要用于研究家族基因的孟德尔遗传模式，现在利用孤立人群进行关联研究则可大大提高低频和罕见变异基因型的检出效率。
格陵兰岛因纽特人是一个小型而孤立的人群，公元前年左右迁徙到达美洲，分布于北极圈周围，长期仅靠脂肪和蛋白质饮食生存。在过去25年间，因纽特人经历了2型糖尿病患病率的急剧增加。丹麦哥本哈根大学TorbenHansen教授和他的研究团队从例格陵兰岛因纽特人当中筛选与糖尿病相关表型有关的遗传变异。他们发现，人群中TBC1D4基因突变会显著增加2型糖尿病的患病风险。此外，脂肪酸脱氢酶FADS1/2/3基因多态性变化被证实与因纽特人适应当地的饮食和气候有关。与以往2型糖尿病相关表型的GWAS相比，此次研究观察到的遗传变异对糖尿病表型的影响增加了好几倍。这项研究还表明，在孤立种群中进行的关联研究能筛选出一般人群中难以发现的低频和罕见的变异基因型。这项研究成功地为基因关联研究中人群的选择提供了范例，丰富了2型糖尿病的人群数据库，为筛选出更多有价值的2型糖尿病基因变异奠定了基础。
药物基因组学是近年来糖尿病遗传学的另一研究热点。自人类基因组计划完成以来，遗传学极为丰富的信息为人类实现精准医学（即最高层次的个体化医疗）提供了资源，药物基因组学将在通往精准医学之路上首先发挥作用。药物基因组学主要借助基因信息来确定患者的发病类型和对药物的反应，并制定相应治疗方案。由于GWAS发现了与2型糖尿病或相关表型的大量遗传变异，过去十年来，糖尿病药物基因组学对单基因糖尿病（如新生儿糖尿病、青少年的成人发病型糖尿病）的临床诊治产生巨大影响。近年来，运用药物基因组学信息指导2型糖尿病的治疗选择也受到越来越多的
虽然人类基因组测序已提前完成，阐释和解析基因组远比获得基因组要面临更大的挑战。基因和疾病的关联研究以及药物基因组学因运而生，并持续蓬勃发展，人类在阐明糖尿病发病机制和其精准治疗上又进了一步。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
版
权
声
明
版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际糖尿病》”