什么是单基因糖尿病？
糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢综合征。目前主要分4种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最主要的类型之一。
单基因糖尿病是发病机制和致病原因相对明确、由单个基因突变引起的特殊类型糖尿病，主要包括新生儿糖尿病（NDM）和青少年的成人起病型糖尿病（MODY）。目前，已经发现NDM有21种致病基因和类型，MODY有13种。此外，还有一些少见的类型，如线粒体基因突变糖尿病和脂肪萎缩性糖尿病等，但最常见的单基因糖尿病仍是MODY。
总体而言，与1型和2型糖尿病不同，单基因糖尿病是一种少见的糖尿病。国外相关数据显示，NDM发病率大约为1/，MODY患者约占全部糖尿病人群的1%～3%。虽然此比例不高，但中国人口基数大，且是糖尿病大国，按照此比例，我国约有万单基因糖尿病患者，这是一个不应被忽视的人群。单基因糖尿病易被误诊为1型或2型糖尿病单基因糖尿病多在青少年发病，易被误诊为青少年发病的1型或2型糖尿病。据国外统计，约有80%的此类特殊糖尿病患者曾被误诊为1型或2型糖尿病，从诊断糖尿病至确诊为单基因糖尿病的平均时间约为13年。单基因糖尿病不同于1型或2型糖尿病，明确诊断对患者的治疗选择、预后判断和遗传咨询均有重要意义。单基因糖尿病诊断的意义部分特殊类型单基因糖尿病在治疗方面不同于1型和2型糖尿病，有的甚至不需要胰岛素或药物干预，仅通过饮食和运动治疗即可。如MODY2型的临床表现主要是空腹血糖水平高，但餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）并不是很高。这类患者一般预后好，有些终身不须服用药物，仅调整饮食和运动即可很好地控制血糖，并发症也很少。有些被误诊为1型糖尿病的单基因糖尿病患者，如KCNJ11突变的NDM患者，可能并不需要胰岛素注射治疗，仅口服降糖药就能很好地控制血糖。另有一些误诊为2型糖尿病的单基因糖尿病患者，如果按照普通2型糖尿病选药治疗，可能效果不理想，如MODY1型或MODY3型患者对二甲双胍并不敏感，而对磺脲类药物非常敏感。明确特殊类型糖尿病的诊断具有重要的临床治疗指导意义。由于单基因糖尿病的遗传模式较明确，因此明确诊断可为患者及其亲属进行有效的遗传学咨询，尽可能保证生出健康的后代。哪类患者可能患有单基因糖尿病？对于具有以下几个特点的糖尿病患者须特殊鉴定，此类患者患有单基因糖尿病的可能性较大。第一，发病年龄特别小。如有些婴儿6个月以内被发现患有糖尿病，这很可能是NDM。NDM患儿出生时往往体重偏低。第二，有明显的家族遗传史。也就是说，如果家族中好几代都患有糖尿病，要警惕这类患者可能患有单基因糖尿病。第三，发病年龄相对较小，但不能确定糖尿病分型。有些患者虽考虑为1型糖尿病，但糖尿病自身抗体为阴性，胰岛功能（C肽检测）水平不低，这可能是单基因糖尿病。有些诊断为2型糖尿病的患者并不胖，且发病年龄较小、没有明显胰岛素抵抗，也可能是单基因糖尿病。第四，既有糖尿病家族史，又患有多囊肝、多囊肾或其他泌尿生殖道畸形。
单基因糖尿病的筛查单基因糖尿病常规检查与普通糖尿病一样，包括血糖、HbA1c、胰岛功能、肝肾功能等。还有一些特殊检查可帮助与其他类型糖尿病相鉴别，亦可为确定基因分型作参考。比如为了与1型糖尿病区别，可以检查患者的糖尿病自身抗体[如谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、酪氨酸磷酸酶（IA2）抗体]。单基因糖尿病的上述检测结果呈阴性，而1型糖尿病往往呈阳性。另外，如果考虑患者为MODY3型，其超敏C反应蛋白水平常偏低，而且由于他们的肾糖阈值低，早期表现血糖不是很高，但尿糖为阳性。对于考虑为MODY，并通过问诊和B超发现有家族史和多囊肝或多囊肾的患者，这些检查结果可能提示其为MODY5型患者。虽然上述不同亚型MODY的临床特征在一定程度上可帮助临床医生进行糖尿病分型，但都不是特异性检查，最终的鉴定还是有赖于基因筛查。
年纪轻轻确诊糖尿病，可能是某种“罕见”类型……我国流行病学调查结果显示，随着社会经济的飞速发展以及人民生活水平的提高引起的生活习惯改变，糖尿病不仅发病率逐年上升，并且趋于年轻化。对于≤40岁的糖尿病患者在临床上可定义为早发性糖尿病。而糖尿病的分型诊断一直是个难题，尤其对于不典型或特殊类型糖尿病，如成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）、年青的成年发病型糖尿病（MODY），常常会出现误诊、漏诊的情况。临床上该如何早期识别呢？在北京协和糖尿病与内分泌转化医学论坛暨代谢性骨病高级研修班（）上，来自内医院内分泌科的闫朝丽主任给我们分享了早发性糖尿病的诊断与治疗，包括如何区分LADA与其他较为常见的糖尿病，如何识别MODY。参考这些数据，
区分LADA与经典T1DM、T2DM
在早发糖尿病患者中，经典1型糖尿病（T1DM）、LADA、2型糖尿病（T2DM）患者居多。其中，LADA兼具T1DM和T2DM的特点，有“1.5型糖尿病”之称，而诊断中的抗体检测难以标准化，医院又难以实现，致使漏诊、误诊率居高不下。因此，寻找新的参考指标作为早发性糖尿病鉴别诊断的指标、尽早将LADA区分出来，对指导治疗及评估预后有着重要意义。闫教授指出，在汇总年9月到年9月内分泌科确诊的年龄小于40岁的例糖尿病患者后，按照糖尿病类型进行划分，并对患者各项数据指标进行分析，找到了T1DM、T2DM与LADA诊断指标的临界值。图研究中涉及的例糖尿病患者疾病类型研究发现：与经典T1DM和LADA相比，T2DM患者的体重指数（BMI）、血脂代谢紊乱、糖尿病家族史比例更高，酮症酸中*比例更低，出现易渴、尿多、体重下降等经典糖尿病病症几率更小。
对于患者的胰岛功能，T2DM好于LADA，更好于经典T1DM。
空腹C肽＜0.ng/ml，餐后2hC肽＜0.85ng/ml时，诊断考虑经典T1DM；空腹C肽0.～0.ng/ml，餐后2hC肽0.85～2.ng/ml时，诊断考虑LADA。
经典T1DM的发病年龄普遍低于T2DM和LADA。
C-反应蛋白（CRP）对T2DM鉴别诊断的切点为0.mg/L。
这些发现对区分和鉴别经典T1DM、LADA、T2DM有一定帮助：1.体型非肥胖、胰岛素抵抗不明显、无明显家族史、不合并血脂代谢紊乱的年轻糖尿病患者，应高度怀疑LADA的可能性。
2.T2DM患者的疾病家族史高于LADA患者，又高于T1DM患者。
3.如抗体检测为阴性，可动态评估患者病程中胰岛功能的变化。
4.LADA患者与经典T1DM患者相比，胰岛功能更好、胰岛素抵抗水平更高。
5.而早发T2DM患者与LADA患者相比，胰岛功能更好、胰岛素抵抗水平和炎症因子水平更高、体型更肥胖。
近年来，学术界还出现了“糖尿病连续疾病谱学说”，认为糖尿病从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA、到T2DM，表现为连续的疾病谱。高滴度LADA患者或合并多个抗体阳性的LADA患者表型更接近T1DM，超重或肥胖的比例小，合并代谢综合征的比例也较小。而炎症因子、脂联素在三类患者中也有相似的规律。人们还发现，中国LADA人群中代谢综合征患病率更接近T2DM，而欧洲LADA患者伴代谢综合征患病率更低，类似于T1DM。病例分享，从细节中识别“MODY”！
糖尿病除了以上提到的3种类型，还有其他一些特殊的类型，如MODY。在已知的各种单基因糖尿病中，MODY最常见，目前已有14种亚型。MODY患者可以表现为：起病年龄早；有阳性家族史；血糖水平升高但相对稳定；C肽水平通常至少在确诊后3年内仍可测得。闫教授分析了3例经基因检测确诊的MODY患者。病例1
患者女，27岁，诊断为MODY12。因体检发现血糖升高6年就诊，无多饮、多尿、易饥、消瘦等典型糖尿病症状，BMI为19.2kg/m2，无黑棘皮征，心、肺、神经系统等查体均无异常。该患者为青年起病，胰岛素自身抗体（ICA、IAA、GAD、ZnT）检测为阴性，非胰岛素依赖，非肥胖，无胰岛素抵抗及代谢综合征。口服格列美脲治疗血糖即达标。MODY12是由编码磺脲受体1（SUR1）的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结合盒转运子C亚家族成员8（ABCC8）基因突变引起，影响β细胞分泌胰岛素所必须的ATP敏感性K离子通道，从而影响胰岛素分泌，导致不同的糖代谢异常。这类患者通常对磺脲类药物治疗有反应，这也解释了为什么该患者经格列美脲治疗后代谢状况得到改善。病例2
患者男，28岁，诊断为MODY2。因体检发现血糖升高3年，半年前出现多饮、多尿，伴泡沫尿，食量增加但体重半年内减轻8kg。家族中奶奶、父亲、叔叔均在40岁左右确诊为糖尿病。BMI为20.8kg/m2，无黑棘皮征，心、肺、神经系统等查体均无异常。患者经基础-餐时胰岛素方案治疗后，血糖下降明显，胰岛素敏感，因此胰岛素剂量逐渐减量至停药，患者于血糖平稳后出院。在MODY亚型中，以MODY2最为常见，是由葡萄糖激酶（GCK）基因的杂合突变引起的，目前已发现多种突变类型。该病例即这种类型，患者通过控制饮食、加强运动即可控制好血糖，但该患者并非仅表现为空腹血糖轻度升高，这可能与基因突变的位置、环境因素等相关。病例3
患者男，28岁，诊断为MODY5。血糖升高7年，视物模糊1年，6年前出现多饮、多食、消瘦，伴四肢麻木。家族中，奶奶（确诊年龄约50岁）、父亲、姑姑（确诊年龄约30岁）患有糖尿病，无肥胖体型。患者BMI为19.6kg/m2，无黑棘皮征，心、肺、神经系统等查体均无异常。经胰岛素泵治疗血糖下降、平稳后停泵，改为基础-餐时胰岛素注射治疗。MODY5是由编码转录因子的肝细胞核因子1β（HNF1β）基因突变引起的。有研究报道，几乎所有HNF1β突变患者都会出现肾脏表现，而由于该患者尿微量白蛋白达到mg/g，判断有肾损伤，且血镁值接近参考范围下限，符合MODY5临床表现。临床上，如何有效识别不同的MODY呢？对于起病年龄早，C肽相对稳定，有阳性家族史，无胰岛素抵抗的证据，无酮症倾向的患者，通过分子检测对MODY进行检测是十分必要的。对于体型正常或消瘦的胰岛素抵抗患者，要考虑到胰岛素受体及受体后缺陷的病因，需进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）试验，基因检测或抗胰岛素受体抗体的检测。小结
糖尿病的分型诊断十分重要，其中，LADA兼具T1DM和T2DM的特点，有“1.5型糖尿病”之称，但种种原因致使漏诊、误诊率居高不下。通过研究分析发现，C肽、CRP、胰岛功能、胰岛素抵抗、疾病家族史等数据均可帮助诊断LADA，对临床工作有一定的启示。此外，人们对单基因糖尿病中MODY的认识也有一定不足。实际上，通过患者特点进行分析可做出大致判断，再进一步行分子检测、基因检测等即可诊断MODY。1、MODY是怎样的疾病？
MODY，全称叫“青少年发病的成人型糖尿病”，具有高度遗传性，并且同一家系的患者临床表现高度相似。
MODY的病理基础是胰岛素分泌不足，而非胰岛素抵抗，胰岛素相关抗体常为阴性。
各国的患病率不一致，在欧洲，MODY占总糖尿病人群的1％~2％。在45岁以前诊断的糖尿病人，大约5%会是MODY，其中80%被误诊为1型或2型糖尿病。儿童糖尿病中，有36%被误诊为1型，51%被误诊为2型。
目前普遍应用的MODY诊断标准为：①家族中至少1~2例患者在25岁前发病。②至少连续3代常染色体显性遗传。③诊断后一般5年内无需胰岛素治疗。④β细胞功能障碍。
但近年来逐渐发现更多的MODY患者并不符合以上诊断，他们的临床表现更趋于多样化，明确诊断更加依赖于基因筛查。
2、MODY2有什么不同？
MODY2是葡萄糖激酶(GCK)基因突变导致的糖尿病，患者只有轻度高血糖，仅靠饮食控制血糖就可平稳，没有症状，常常是在常规体检、妊娠体检或发生其他疾病时，才被发现血糖有问题。
GCK相当于是胰腺β细胞感知血糖水平的感受器，β细胞通过GCK感知血糖水平，相应调整胰岛素的分泌。当GCK发生问题时，葡萄糖的磷酸化减少，β细胞对葡萄糖的敏感性降低，不能灵敏感知血糖水平的变化，因此在血糖升高或降低时，β细胞不能灵敏地相应增加或减少胰岛素的分泌。
在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，70%的GCK-MODY患者的2小时血糖升高幅度常小于3mmol/L，95%的GCK-MODY患者的2小时血糖升高幅度小于4.6mmol/L，但是也是有2小时血糖升高幅度超过5.6mmol/L的患者。
3、长期进展会怎样？
由于进展缓慢，GCK-MODY极少出现微血管并发症。但如果患病时间长，发生了胰岛素抵抗及代谢指标异常，可能会有大血管并发症发生。
在治疗上，无论使用胰岛素还是口服降糖药物，都不太能够降低HbA1c水平。因为高血糖的发生是由于β细胞对血糖浓度的识别障碍，使用外源性的低剂量胰岛素常常会代偿性地抑制内源性胰岛素分泌，血糖水平还是不会发生改变。只有超生理剂量的胰岛素才会导致血糖的降低。
基因诊断的主要目的，是为了避免不必要的药物治疗。
4、已经发现多少种MODY？
与普通糖尿病不同，MODY患者一般无肥胖或超重，且临床表现多样，治疗方案也存在差异，需根据不同分型及不同临床阶段进行调整。目前已经发现有13种类型，汇总如下：
5、儿童和青少年中各型糖尿病有怎样的区别？
来源：中国医学论坛报、医学界内分泌频道
一附院内分泌科诊疗特色
特殊类型糖尿病亚专业河北医院内分泌科自年开展特殊类型糖尿病亚专业，通过临床表现发现筛查疑似人群，通过激素检测识别内分泌疾病所导致的糖尿病；通过影像学检查识别胰源性糖尿病；通过基因检测技术识别遗传相关类型或单基因糖尿病，从而做到精准诊断，精准治疗。目前科室已诊治各种特殊类型糖尿病60余例，其中包括库欣综合征（包括垂体AHTH瘤、肾上腺皮质瘤等）、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、醛固酮瘤、甲状腺功能亢进综合征等内分泌疾病导致糖尿病患者50余例，以上患者经过明确诊断并针对病因治疗后，绝大多数患者的糖尿病得以根治；诊断少见病青少年发病成人糖尿病（MODY）8例：其中包括MODY-22例，MODY-32例，MODY-41例，MODY-81例，MODY-例，MODY-例，以上部分病例经诊断明确后都停用胰岛素改为口服药即可使血糖完美达标；诊断包含糖尿病的遗传性综合征遗传综合征2例：Wolfram综合征、Prader－Willi综合征，以上均为世界罕见病。特殊类型糖尿病临床表现多种多样，诊治复杂，对于年轻有明确家族史的糖尿病患者，或者有其他疑似与糖尿病相关的疾病或用药史时，都需要请专业的内分泌医生协助排除特殊类型糖尿病的可能。
专家简介：
史丽，河北医院内分泌科副主任医师，副教授，硕士研究生，中共*员。质量管理处副主任；国际医疗部副主任。国际女医师协会会员；中国健康管理协会糖尿病防治与管理专委会委员；河北省药物与卫生技术综合评估学会常委；河北省女医师协会内分泌代谢病专业委员会委员；河北省预防医学会肥胖专业委员会委员；河北省中西医结合学会内分泌学分会委员；河北省中西医结合学会糖尿病足专业委员会委员。年毕业于河北医科大学，获内科学内分泌硕士学位。年晋升为主治医师；.9-.9以较优异的医院内分泌科并圆满完成一年进修学习，内分泌科诊疗水平显著提升；年晋升为副主任医师，年晋升为副教授。年9月至今于河北医科大学研究生学院攻读在职博士学位。科研成果：目前以第一作者发表核心期刊8篇。获得河北省医学科技进步二等奖2项，三等奖1项，目前主持年河北省*府资助临床医学优秀人才培养项目计划课题1项，河北省卫健委科研课题1项。专业擅长：肥胖症、特殊类型糖尿病、糖尿病急慢性并发症、甲状腺疾病、骨质疏松等骨代谢疾病的诊断及治疗。专家门诊时间：每周二全天、每周六上午。联系手机：
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