病例提供者：天医院杨艳辉
简要病史患者男性，53岁，因口干、多饮、多尿3年，尿酮体阳性10天入院。
患者3年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，体重下降，查空腹血糖（FBG）9mmol/L，使用二甲双胍降糖治疗。
1年前患者查糖化血红蛋白（HbA1c）9.5%，治疗调整为“精蛋白生物合成人胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮”控制血糖，未规律监测。
10天前患者于我院就诊，查“尿常规：酮体1+、葡萄糖4+，餐后血糖16.7mmol/L”，为进一步诊治入院。
患者陈旧性脑梗死病史3年，否认高血压、冠心病史，否认吸烟、饮酒史，父亲患有糖尿病。
体格检查体温36.3℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压/80mmHg；身高cm，体重84kg，BMI27.4kg/m2；一般状况可，腹型肥胖，心肺听诊未闻及异常，腹部查体未见异常。
实验室及辅助检查FBG12.67mmol/L，HbA1c10.9%；TG5.78mmol/L，TC8.60mmol/L，LDL-C5.25mmol/L，HDL-C1.41mmol/L；肝肾功能未见异常；入院后尿常规示：Ket（-），Glu（4+），Pro（-）；24小时尿生化：尿白蛋白定量0.03g/24h、尿微量白蛋白4.0mg/24h。
胰岛功能：
心电图：窦性心律，律齐，心率72次/分，大致正常；
眼底镜示：眼底大致正常；
腹部超声示：脂肪肝（轻-中度），胰脾双肾正常；
下肢血管多普勒：双下肢各段动脉硬化，最大狭窄50%；
心脏超声示：主动脉硬化，左室顺应性下降，三尖瓣反流（轻度）；
诊断2型糖尿病合并酮症、下肢动脉硬化症
高脂血症
非酒精性脂肪性肝病
陈旧性脑梗死
病例特点1.中年男性，体重超重；
2.糖尿病病史不长，无明显慢性并发症；
3.血糖显著升高，伴有酮症，胰岛功能提示高胰岛素血症、胰岛素抵抗；
4.血脂明显升高，生活方式不良；
5.既往脑梗死病史。
治疗方案及调整过程给予患者以下治疗方案：
加强生活方式干预；
小剂量胰岛素强化降糖，补液纠酮直至复查尿酮体转阴；
酮体转阴后应用胰岛泵强化+二甲双胍0.5gtid降糖；
非诺贝特胶囊0.2gqd；
阿司匹林0.1gqd。
治疗经过：
胰岛素强化联合二甲双胍降糖过程中，胰岛素用量较大，而血糖控制仍不理想，是胰岛素继续加量还是胰岛素联合口服降糖药物，我们该如何选择？
考虑胰岛素剂量增加带来的问题，如体重增加、低血糖发生增加等，决定为患者加用西格列汀。
治疗经过：
随着药物调整过程的进行，患者血糖水平逐渐下降至正常：
治疗效果病情转归：
患者血糖控制稳定，无胃肠道不良反应，予以门冬胰岛素u-12u早晚餐前皮下注射、二甲双胍0.5gtid、西格列汀mgqd方案出院。
出院1周后因部分餐后血糖偏低，门冬胰岛素30减量至12u-8u早晚餐前，继续监测血糖，大致平稳。
4周后复诊：
患者已自行停用门冬胰岛素周，服用二甲双胍0.5gtid+西格列汀mgqd。
血糖：FPG6.0-7.0mmol/L，2hPG7.0-9.0mmol/L；
血脂：TG1.58mmol/L，TC4.05mmol/L，LDL-C2.01mmol/L；
肝功、肾功大致正常；
无低血糖发作，无心、脑血管事件，无不良反应。
3月后复诊：
体重80kg，BMI26.1kg/m2，HbA1c6.8%。
治疗分析
1.一项前瞻性、多中心、观察性研究，共纳入了65例使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，评估胰岛素治疗相关体重增加的预测因素。结果显示：胰岛素起始剂量、增加的胰岛素剂量与胰岛素治疗后体重增加显著正相关。
随着胰岛素治疗时间的延长，患者体重呈逐渐上升趋势（*P0.）
多元线性回归分析显示：胰岛素治疗12个月后，胰岛素起始剂量、增加的胰岛素剂量与胰岛素治疗后体重增加呈正相关。（*通过PAID分数来衡量胰岛素相关痛苦，**胰岛素剂量改变是指胰岛素治疗12个月后，与基线相比胰岛素剂量的变化）
参考文献：JansenHJetal.DiabetesCare;37:–.
2.一项观察性注册研究，分析了中国8个区域的例口服降糖药物控制不佳启用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，记录患者基线情况，治疗3个月、6个月后低血糖及严重不良事件的发生。结果显示，治疗6个月后患者低血糖的发生与胰岛素剂量相关。
参考文献：TingtingZhang,etal.DiabetesTechnolTher.;19(11):-.
3.DPP-4抑制剂联合胰岛素针对2型糖尿病病理生理的作用机制示意图如下：
由此可见，DPP-4抑制剂联合胰岛素其作用机制针对2型糖尿病的核心病理改变，同时兼顾α细胞调控和β细胞保护。
参考文献：NauckMA,etal.NatRevEndocrinol.;7(4):-5.
4.韩国CSI研究纳入胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分别给予添加西格列汀或胰岛素加量治疗。结果显示，治疗24周后，与胰岛素增量相比，西格列汀联合胰岛素治疗更显著降低HbA1c，且低血糖风险更低。
参考文献：HongES,etal.DiabetesObesMetab.;14(9)-.
5.一项日本单臂试验观察了西格列汀短期内对2型糖尿病患者血糖水平和体内胰岛素、胰高血糖素、激素分泌的影响。结果显示，西格列汀可以在短时间内显著降低患者餐后血糖。
耐餐试验显示，与给予西格列汀之前相比，给予西格列汀3天时患者餐后血糖水平显著降低（*P0.05，**P0.01和***P0.vs0min；#P0.05和##P0.vs西格列汀治疗前）。
这种快速降糖作用部分是由于西格列汀能有效抑制患者体内胰高血糖素的过量分泌，并可直接改善胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的活性。这是西格列汀治疗2型糖尿病的一大优势。
参考文献：MuraiK,etal.DrugsRD.Dec;14(4):-8.
治疗体会1.患者为体型超重的2型糖尿病患者，病史不长，但血糖显著升高，伴有酮症，提示体内糖*性较重，应及时启动胰岛素强化降糖，保护残存胰岛功能。
2.胰岛素强化治疗过程中，持续增加胰岛素剂量，血糖控制仍不满意，经联合西格列汀后，血糖明显改善，而胰岛素用量逐步减少直至停用，且患者无低血糖发生，体重有所下降。
3.本例患者提示我们，对于病史不长、胰岛素用量偏大的超重或肥胖2型糖尿病患者，在胰岛素强化及二甲双胍基础上联合西格列汀，针对不同的病生理缺陷，可以协同增效，明显减少胰岛素剂量、部分修复自身胰岛功能，并且不增加体重和低血糖风险，是临床中的合理选择。
专家点评专家简介：
单春艳，博士，天医院肾病科主任，硕士研究生导师。主持完成天津市自然科学基金重点项目1项，天津市教委课题1项，天津市卫生局课题1项。目前主持国家自然科学基金面上项目1项，天津市科技重大专项与工程项目1项，曾获天津市科技进步二等奖。医院学会糖尿病专业委员会糖尿病眼病学组委员、天津医学会内分泌学分会委员、天津市中西医结合学会内分泌专业委员、天津医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员、天津市医药学专家协会肾脏病专业委员会委员、天津医学会临床流行病学和循证医学分会委员、天津医学会全科医学分会委员。
本例为中年发病的2型糖尿病患者，就诊时血糖显著升高伴有酮症，提示体内糖代谢紊乱严重，高糖*性重，此时应及时启动胰岛素强化降糖治疗，并尽快纠正酮症，以解除高糖*性、纠正β细胞去分化、保护残存的胰岛功能。
但由于患者体型肥胖，存在胰岛素抵抗。在胰岛素强化治疗过程中，随着胰岛素剂量的不断增加，也带来了关于体重增加、高胰岛素血症加重和低血糖风险增加的担忧，此时在胰岛素泵强化+二甲双胍降糖的基础上联合西格列汀成为一个很好的尝试。一方面，西格列汀能够减少胰岛β细胞的凋亡，保留胰岛β细胞的数量和功能；另一方面，能够抑制α细胞分泌胰高血糖素、增加外周组织对于葡萄糖的摄取，从而节约胰岛素用量，协同二甲双胍共同发挥作用，使血糖尽早达标。
后续的治疗效果显示，在联合西格列汀后，血糖迅速达标，胰岛素用量逐步减少，至随访时因血糖偏低而自然停用胰岛素，提示在西格列汀和二甲双胍的协同作用下，高糖*性迅速解除后，自身胰岛功能得以部分恢复，同时外周胰岛素抵抗减轻。
我们从这样一例患者的治疗经过可以发现，对于病史不长、胰岛功能尚存，且超重或肥胖的患者，在胰岛素强化的基础上早期联合西格列汀可以使血糖尽早达标，并明显减少胰岛素剂量、修复残存胰岛功能。针对2型糖尿病的核心病理改变，兼顾α、β细胞，且在有效降糖的同时不增加体重、不增加低血糖风险，治疗依从性好，是超重2型糖尿病患者的理想用药方案。
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