糖尿病在全球的患病率很高，且处于快速增长阶段；糖尿病是多发病、常见病。
据国际糖尿病联盟统计，年全球有3.8亿例糖尿病患者；而中国是全球20-79岁糖尿病患者最多的国家，拥有万糖尿病患者。
但是，糖尿病最大的危害却是来自于它的并发症。
3月27日下午14:30，每周一次的糖友家专家科普讲座如期开展，本期科普“大咖”，来医院眼科的袁安副主任医师就为糖友们科普了糖尿病视网膜病变的相关知识。
关于糖尿病视网膜病变
你要了解这些
糖尿病视网膜病变是糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。
除长期糖尿病外，高血压、高血脂均是糖尿病视网膜病变发生的高危因素。
糖尿病视网膜病变的进阶演变：
第一阶段糖尿病：高血糖、高血压、高血脂合并全身其他疾病；
第二阶段非增殖性糖网：微血管阻塞、微血管瘤、出血、静脉扩张，以及会影响视力的*斑水肿；
增殖性糖网：新生血管、大量玻璃体出血、眼内纤维化、视网膜脱离以及其他并发症如白内障、青光眼、视神经病变；
致盲：视神经萎缩，视网膜严重缺血、坏死，造成非常严重的后果。
患者在不同阶段有哪些症状呢？
早期可能是无症状的，所以很多潜在患者都降低了筛查和早期探查的需求；早期也可能出现视力模糊，并且伴有高血糖症、飞蚊症、中央或外周视力丧失、闪光、色觉发生改变并出现蓝/*色盲。
后期会出现视觉模糊：漂浮物，中央视力或者外周视力丢失，闪光感等，发病通常更加迅速，视力模糊的程度要比早期更为严重。
糖尿病视网膜病变会致盲？
糖尿病视网膜病变引起致盲有三大元凶：*斑缺血、视网膜以及玻璃体出血、视网膜脱离。
*斑缺血
*斑缺血导致光感受器细胞缺氧和坏死，但这个过程很慢。因此如果早期干预和及时的治疗，患者预后是很好的，但是如果由于缺血而导致血管的阻塞，那么预后是较差的。
视网膜以及玻璃体出血
会使视力模糊。这个情况可能会突然的发生，如果在没有治疗的情况下，可能会导致患者视力的永久丧失。
视网膜脱离
可能会突然出现视网膜脱离的现象，如果不及时进行治疗，可能会导致患者视力的永久丧失。
糖尿病患者应在随诊中筛查视网膜病变。对于不同类型的糖尿病，开始筛查视网膜病变以及随诊的时间安排也可以根据实际情况进行调整。
我国糖尿病视网膜病变患者的发病年龄与诊断年龄有时不完全符合，某些患者第一次诊断为DM时可能已出现视网膜病变，故建议青春期前或青春期诊断的1型糖尿病患者在青春期后(12岁后)可开始检查眼底，之后应每年随诊。
其实，糖尿病是不可怕的，出现并发症才最可怕！而视网膜血管病变是由轻到重的，不管、不顾、不问的结局是致盲性的。
药物、激光、手术都是有效的治疗手段，但仅靠眼科治疗视网膜病变太片面，需根据实际情况在医生的指导下积极治疗。
早预防、早发现、早治疗、定期眼科随访，可以挽救视网膜病变患者的视力。
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编辑：江瑾然图片来源：rf、SOOGIF
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作者：哈哈球
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还记得那个鱼塘塘主张翰么，张翰怀抱着女主（*）说：“我要让所有人知道这里的鱼塘被你承包了”，随即开启了一个霸道总裁的新时代。
大牌明星如此，那么大牌明星分子也不可小觑。火热的明星分子SIRT1对着DR说：“我要让所有学生知道是我承包了你的所有套路”，还等什么，快来跟着小编一起进圈套吧！
背景介绍
糖尿病视网膜病变(Diabeticretinopathy，DR)是糖尿病中最常见的心血管并发症。它是多因素疾病，发生的主要原因就是高血糖症的长期损害。视网膜病变的病理形成原因是复杂的，主要包括炎症，氧化应激和晚期糖基化终末产物。
SIRT1是烟酰胺腺苷酸二核苷酸，依赖的脱乙酰酶能够从蛋白上转移乙酰基，与DR息息相关。
在哺乳动物中，SIR2有7种亚基被命名为SIRT1-7。SIRT1是首次被发现并且被深入研究。SIR2家族蛋白需要NAD作为辅助因子激活乙酰化。烟酰胺从NAD中释放，产生新型的代谢产物。
SIR2蛋白是组蛋白乙酰化家族，能够催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化。该蛋白在衰老，炎症，压力应激和代谢调节方面上是一个重要的调节蛋白。
快看看SIRT1都承包了DR的哪些套路
1PPARα/SIRT1/NF-kBNF-kB是各种基因的主要调节因子，通过与一些因子结合参与炎症和凋亡的调节。NF-kB的激活能够促进前体炎症细胞因子和各种前体凋亡调节因子在视网膜上皮细胞中表达。
Muller细胞是前体炎性因子的主要来源。通过NF-kB的转录来调节TNF-α，IL-8和IL-6的表达，然后促进炎症反应的发生。高血糖症降低了细胞间的NAD+，以及减少了SIRT1水平的表达。SIRT1能通过直接乙酰化Rela/P65蛋白赖氨酸位点抑制NF-kB基因的转录。
PPARα基因，编码了PPARα核受体蛋白。高血糖症减少了PPARα的表达，通过SIRT1的失活引起了NF-kB的表达升高，从而导致了炎症和凋亡的发生。因此，过表达PPARα就增加了SIRT1的表达和活性，SIRT1抑制NF-kB以后减少了内皮细胞炎症反应，同时抑制了凋亡。
总之，PPARα/SIRT1/NF-κB途径可能是DR常见的信号途径。
2SIRT1/VEGF在糖尿病中，Mullers细胞能够产生前体炎性因子从而保证了视网膜内平衡。GFAP和VEGF的增加导致了神经胶质反应和血液障碍的高渗透性。
在缺血的视网膜中，VEGF表达的减少导致血管的病理再生。尽管在缺血性视网膜中内源性SIRT1的表达减少是有损害的，但是在DR研究中显示，即使过表达SIRT1，也没有额外的保护作用。
通过NOX4/NADPH调节氧化亚基促使SIRT1的活性增加，进而减少了ROS的形成。这个过程导致了赖氨酸-P65的脱乙酰化，从而下调了VEGF和GFAP的表达。
3MicroRNA/SIRT1/NF-κB高血糖情况下，miR-23b?3p在微血管内皮细胞（mECs）核外叶层中表达。其下调了SIRT1在视网膜内皮细胞（RECs）中的表达，能够促进DR情况下NF-kB的乙酰化水平。
另外，高糖增加了NF-κBP65与miR-23b-27b-24-1基因的启动子区结合，miR-23b-27b-24-1基因编码了成熟的miR-23b-3p。因此，通过减少SIRT1蛋白下调了miR-23b-3p的表达从而抑制了NF-kB的乙酰化水平，进而控制了DR的炎症和效果。
氧化应激和硝化压力的增加，诱导了ROS产物的增加。miR-34a是P53依赖的，而且它的表达水平也是可以被氧化应激和硝化引起。事实上，抑制SIRT1的表达已经发现能够被上调miR34的表达所调节，进而导致NF-κB表达水平的增加和炎症的发生。
高糖诱导了氧化应激和调节增加细胞外基制蛋白（ECM）比如纤连蛋白（FN），是DR的主要特点。
FN的表达水平在衰老的视网膜组织中很常见。高糖增加了miR-的表达水平，引起了miR与SIRT1的3非翻译区相结合，减少了SIRT1的表达，从而调节衰老的微血管渗透性和FN在糖尿病中的表达水平。
miR能够减少SIRT1的表达，引起P的增加和组蛋白乙酰化。这可能导致VEGF产物的增加。
4SIRT1/ET-1，TGF-β1内皮素1（ET1）和转化生长因子1（TGF-β1）是两个血管活性的生长因子，与DR的发展有关。它们是由血管ECs所分泌，而且对维持血管紧张性，整合性和体内平衡很重要。
高血糖症增加了ET-1和TGF-B1的表达水平，通过变更血流水平，和增加血管通透性，引起了血管损害。通过增加ECM的蛋白水平能够诱导血管纤维的生成。SIRT1已经被发现能够通过SMAD的脱乙酰化增加TGF-β1的表达水平和下调ET-1的表达阻止纤维化的形成。
5Notch/SIRT1Notch信号是一个关键的细胞内信号机制，协调血管生长。尽管改变Notch信号活性足以在内皮细胞行为和血管形成引起差异，但是很少有关内皮细胞Notch信号的研究。
NAD+依赖的SIRT1脱乙酰化能够在ECs中消极的调节Notch信号。激活Notch1细胞内结构域（NICD），抑制Notch的去乙酰化。
6SIRT1/HIFs氧气在DR中扮演重要的角色。视网膜中的VEGF能够被低氧-可诱导因子（HIFS）所调节。HIFS是转录因子，他们在调节代谢上具有重要的作用。
在高血糖期的视网膜内稳定化HIF-1/2α增加了VEGF的表达。MiR-34a过表达抑制了SIRT1的表达，增加了HIF1α的表达水平和促进了凋亡。
除此之外，还有高糖能够诱导SIRT1的表达水平升高从而抑制HIF-1α的表达水平。因此，SIRT1调控微血管再生部分是因为通过HIF1α和2α的灭活。
7SIRT1/IL-17TH-17细胞和IL-17参与炎性反应，而且与DR的发展相关。DR病理组织中IL-17的表达增高。IL-17是由TH17所分泌的，是中性粒细胞激活和迁移的一个关键的细胞因子。
此外，IL-17能过诱导分泌非免疫细胞去分泌前体炎性因子。它通过作用在ECs细胞从而打破了紧密联系和血脑屏障和促进VEGF的表达和血管再生。因此，IL-17增加了视网膜受损。
在外周血单核细胞中平衡了IL-17和SIRT1，可能导致了DR的病理性形成。在DR中，SIRT1激活以后，IL-17表达水平受抑制进而限制了炎症的进程。
8PRMT1/SIRT1氧化应激介导的血视网膜屏障（BRB）的损害与DR的进程相关。视网膜色素上皮细胞是易受氧化应激的影响。视网膜毛细血管ECs是BRB内叶重要的部分。
PRMT1被认为与DR相关。在这两种细胞系中通过ROS的产生，促使表达水平增高。总之，氧化应激通过SIRT1下调，诱导PRMT1的表达和增加了RPEs凋亡。
9GLP-1R/SIRT1/P53糖尿病患者，肠内分泌的GLP-1通过GLP受体来调节血糖。GLP-1R是G蛋白偶联受体，保护神经元免受凋亡损害。GLP-1R在视网膜内和GLP模拟衰减氧化应激和阻止凋亡。
在视网膜神经元和Muller神经元细胞中高血糖症容易引起一氧化氮的产生。一氧化氮与超氧化物一起产生了过氧硝酸盐，导致视网膜受损死亡。增加的ROS能够引起视网膜神经退化，视觉受损。
SIRT1是GLP-1的一个激动剂，能够保护视网膜神经元。GLP-1受体激动剂增加了NAD/NADPH的比例和增加了SIRT1的表达，增加超氧化物的清除然而抑制了氧化应激反应。
它减少了凋亡和炎症因子以及维护了BRB的完整。SIRT1介导的抗凋亡效应通过增加P53的去乙酰化，在RPEs中，乙酰化了的p53，导致前体凋亡BCL-1家族蛋白包括BAX和PUMA激活。因此P53-BAX和P53-PUMA复合物转移到线粒体，从而激活了caspase-9和3，最后导致凋亡。
10MMP-9/SIRT1/NF-κB糖尿病病人中MMP-9水平在视网膜内皮毛细血管细胞中增加。在糖尿病疾病中，氧化应激的增加抑制了SIRT1的表达。NF-κB和AP-1的高乙酰化，增加了它们与MMP-9启动子区相结合。
在线粒体内，激活了MMP-9损害了细胞膜，增加了氧化应激，并且加速了视网膜毛细血管的凋亡。而过表达SIRT1减少了它们的乙酰化也减少了与MMP-9启动子区相结合，最后减少了MMP-9的转录。
11AMPK/SIRT1/NF-κB磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）是一个保守的丝苏氨酸蛋白激酶，控制下游因子的表达和激活。AMPK通过增加烟酰胺转磷酸核糖激酶（NAMPT）和NAD+的表达激活了SIRT1。SIRT1通过乙酰化和激活LKB1激活AMPK信号途径。
AMPK的激活类似于SIRT1使NF-kB去乙酰化，SIRT1在AMPK引起NF-kB去乙酰化和抑制它的信号途径中是非常重要的。
另外，AMPK增加视网膜血管中免疫反应内细胞粘附分子（ICAM-1）和白细胞渗透物的表达AMPK和SIRT1激活通过NF-kB乙酰化抑制了ICAM-1和VEGF的转录和表达。
12SIRT1/FOXO1SIRT1的结合物之一是FOXO转录因子。与促进细胞凋亡形成对比，FOXOs是促细胞存活。
SIRT1促进FOXO基因的表达，包括当发生凋亡时减少基因转录。因而，SIRT1似乎呈现出与细胞死亡和应激抵抗无关。总之，高糖减少了SIRT1的表达，通过FOXO1增加了氧化应激，另外FOXO1能够被SIRT1激活所阻止。
13AGEs/SIRT1AGEs遇到高糖时会糖化蛋白或脂质。AGEs主要集中在DM病人的视网膜血管细胞和神经元以及胶质细胞内，最终导致DR的病变。
AGEs调节SIRT1的蛋白和mRNA水平下调。他能够激活NF-κB的转录，促进粘附分子比如ICAM-1的表达增加，增强细胞因子比如TNF-a，VEGF，IL-6和IL-1B的分泌。对于SIRT1在AGEs促进的前体炎性因子和趋化因子还需要更深一步的研究。
初入实验室，不知从哪条通路下手的小伙伴门，这13条套路够你用一年的了吧！
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