生物学家们是如何基于理性而不是运气，开发安全好用的2型糖尿病的药物的。
具体的案例有两个，一个是从血糖调节系统的最开端入手，一个是从血糖调节系统的最末端入手。
案例一：从血糖调节的开端入手
先来说说第一个案例——生物学家如何针对血糖调节过程的最开始阶段，开发2型糖尿病的药物。
你可能觉得自己很熟悉胰岛素调节血糖的过程了吧？简单来说，吃过饭以后，食物里的葡萄糖进入血液、血糖飙升；作为应对，beta细胞分泌大量胰岛素进入血管，让血糖重新恢复正常。
但是早在年代，生物学家们就发现了一个特别反常识的现象。这个现象告诉我们，血糖调节远没有我们刚才说得那么简单。
他们测试了两个让血糖升高的办法：一个是给人吃馒头、米饭这样的主食，让人消化吸收食物里的葡萄糖；另一个是把葡萄糖直接装进针管注射到血管里。结果两种办法相比，吃馒头、米饭反而比直接注射葡萄糖，胰岛素的分泌快得多，血糖下降得也要快得多。
这就有点奇怪了。吃下去的食物，要先经过消化系统的破碎、消化、吸收，才会变成血管里的葡萄糖。一般来说，这个消化吸收的过程要持续一两个钟头。照这么说，吃东西刺激胰岛素分泌的速度，应该比注射葡萄糖刺激胰岛素分泌的速度慢得多才对啊。
不合常理的现象，在科学史上往往是重要发现的前奏。这一次也不例外。
咱们再仔细想想刚才这个反常识的发现。把食物吃进肚子里，经过消化系统的消化吸收变成葡萄糖，这个漫长的过程，反而能快速释放胰岛素；把葡萄糖直接注射到血管里，这个快速的过程，胰岛素的释放反而慢得多。
这其实只有一个合理的解释——食物在消化吸收的过程中，在还没有变成葡萄糖之前，就已经能唤醒胰岛素的分泌了。而且很可能，消化系统就能直接激活胰岛素的释放。
在年代末，生物学家们还真的从哺乳动物的消化系统里——更具体点说，是小肠部位——找到了一个蛋白质分子。它由30几个氨基酸组成，比胰岛素分子还小。
每次吃饭的时候，小肠一开始蠕动，这个蛋白质分子就开始释放。它能精确地找到胰腺beta细胞，督促胰岛素分泌。从某种程度上可以说，这套信号系统是肠道直接在和胰腺对话：一大波血糖正在路上，请提前做好准备。因为这套预警系统的存在，吃饭时胰岛素的释放当然就快多了。
这个蛋白质分子的名字，叫“胰高血糖素样肽-1”，英文简称“GLP-1”。这个名字本身不重要，重要的是你现在知道了，人体当中存在这么一套肠道直通胰腺的信号系统，它的中介是GLP-1。
这个科学发现，理所当然会被考虑用来生产药物、治疗糖尿病。既然2型糖尿病人对胰岛素敏感度下降了，也就是说，他们体内的胰岛素相对来说不够用了；恰好GLP-1能促进胰岛素快速释放、降低血糖，那干脆把GLP-1做成药给病人打一针，不就好了么？
事情没那么简单。GLP-1是一个作用时间窗口极其短暂的分子，它在人体内的半衰期只有短短的一两分钟，很快就会被彻底分解。直接拿它做药，根本就是白费功夫。
改造方向一
说到这，你可能已经有点不耐烦了：原来你说这么多都是忽悠我啊？既然不能做药，你还讲GLP-1干嘛？
别急别急。GLP-1虽然生存期特别短暂，但是它的用处是实实在在的，确实能降低血糖。这个时候，理性制药的策略就能发挥作用了：能不能想点办法，让GLP-1在人体内的存活时间长一点、作用周期长一点呢？
你可能马上想到了咱们讲过的胰岛素的进化，都是几十个氨基酸组成的蛋白质，改造胰岛素能让它的效果持续得更长，同样的办法是不是也能用在GLP-1上呢？
药物开发者发现，如果对天然的GLP1进行一点定向的化学修饰，就能让它在人体内的半衰期从几分钟延长到十几个小时，甚至一周。这样一来，2型糖尿病患者只需要定期给自己打一针就够了。这种经过改进的GLP-1，也就真正具备了药用价值。
在年，丹麦诺和诺德公司推出的一天一针的GLP-1药物诺和力（Victoza）和美国礼来公司推出的一周一次的GLP-1药物Trulicity，全球销售额都超过了30亿美元，在临床和市场上都取得了巨大的成功。
目前诺和力已经进入中国市场，而Trulicity可能也会在不久的将来进入中国。改造方向二针对GLP-1的改造，还有另外一个非常理性的方向。
既然我们知道GLP-1在人体中会被快速地降解，那如果我们找出来到底是什么东西破坏了GLP-1，然后有针对性的设计药物阻止它破坏GLP-1，不是也能延长GLP-1的作用时间么？
在年代，生物学家们找到了负责让GLP-1降解的元凶——一个叫做“二甲基肽酶”蛋白质剪刀，英文名叫DPP-4。在人体中，它能够精确地剪掉GLP-1末端的两个氨基酸，让它失去功能。
在那之后，大大小小的制药公司陆续开发出了几十种针对DPP-4的新药。这些药物能够像钥匙插入锁孔一样，精确地结合这把蛋白质剪刀，让它不能再去破坏GLP-1。因此，这些药物就和上面讲的GLP-1类似药物一样，能起到促进胰岛素分泌，治疗2型糖尿病的作用。
如今这些药物已经成为2型糖尿病的首选药物之一，特别是如果患者吃二甲双胍副作用太大，这一类新药就成了他们的救命稻草。
因为这类药物实在太多，我在这里就不一个个展开介绍了。有个小窍门也许你用得上，这类抑制DPP-4的药物，化学名称一般结尾都是“格列汀”（gliptin），什么西格列汀、维格列汀、沙格列汀，都是不同药厂开发的功能类似的药物。
说到这，第一个案例就介绍完了。这个案例是针对血糖调节系统的最开端，也就是吃饭以后胰岛素如何开始分泌进行的研究，最终为我们带来了一系列治疗糖尿病的新药，包括GLP-1类药物和格列汀类药物。
案例二：从血糖调节的末端入手
说完了从血糖调节的最开端开发糖尿病药物的案例，接下来我们换个方向，看看从血糖调节系统的最末端入手，理性药物是如何发挥作用的。
我先问你一个问题：如果血糖实在太高，得不到控制，最终这些血糖能去哪儿呢？你可能会想到“尿”，毕竟糖尿病这个名字就已经提示答案了嘛。确实，糖尿病患者的高血糖如果得不到控制，相当一部分血糖会通过尿液排出体外。
但是这样一来就出现了一个反常识的问题：如果糖分可以通过尿液排出，那为什么糖尿病患者的血糖仍然很高呢？
对于这个问题，一个直接的回答是：血液里的物质其实不会畅通无阻的进入尿液，否则我们的尿液都应该是红通通的，和血液颜色一样了。在尿液生成的过程里，有一个人体器官起到了过滤和回收的功能，就是肾脏。
血液流经肾脏时，肾脏会通过两个步骤生产尿液。第一步是过滤，先把红细胞、白细胞留下，把血液里的水分和水里面溶解的物质过滤出来；第二步是重新回收，把水分里面的有用物质，包括盐分、氨基酸和葡萄糖，都给重新提取出来、放回血液。这样一来，尿液里就浓缩了一大堆人体不需要的废物，一泡尿就把它们都排泄出去了。
因此在正常条件下，尿液里几乎不会有葡萄糖。这么宝贵的能量物质，不能白白浪费了。只有得了糖尿病的时候，血液里的葡萄糖实在太多了，肾脏的功能又受到影响，怎么开足马力也不足以回收所有的葡萄糖，病人的尿液才会出现大量的糖。
有了肾脏这套血糖的回收装置，血液里的葡萄糖不可能都跑到尿液里排泄掉，大部分还是会被回收、重新利用。这对于健康人来说当然是件好事了，但是对于糖尿病患者来说，这套回收装置反而显得有点多余。因为如果没有它，尿液不就可以排泄更多的葡萄糖了么？血糖不就能降下来了么？
沿着这个思路，在过去七八年的时间里，有一批功能类似的药物被开发出来推向市场，比如恩格列净、达格列净、卡格列净——名字带有“格列净”三个字的差不多都是这类药物。
这些药物的打击目标，都是肾脏里负责回收血糖的一种叫作“SGLT-2”的蛋白质，中文叫“钠-葡萄糖共转运蛋白”。
这些药物一起作用，这种蛋白质就会停工，肾脏就不能回收血糖了，所以过剩的血糖随着尿液排出，糖尿病人的血糖就降下来了。而一旦血糖得到了控制，糖尿病的后续危害，特别是那些凶险的并发症，当然就能得到控制了。
这就是生命科学研究和理性制药的魅力。一旦理解了血糖在人体当中全部的生物学活动规律，我们甚至可以分别在血糖代谢的起点和终点，这两个相隔千里的战场上对糖尿病发起反击。
到这里，我希望你对人类的生物医学研究重新找回一点点信心。虽然我们仍然无法全面了解人体这个复杂系统，但是面对威胁人类的疾病，科学家和医生们一直在上下求索。
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