EASD的重磅奖项ClaudeBernard奖旨在奖励糖尿病及相关代谢疾病领域有突出贡献的学者。今年摘夺奖章的医院、东京大学医学院的TakashiKadowaki（门脇孝）教授。门脇教授曾任东京大学医学院糖尿病与代谢疾病系医院院长，医院的院长，还担任日本糖尿病学会理事长和日本肥胖研究会理事长，并兼任日本医学科学协会副会长。
主题演讲
维也纳当地时间9月22日上午，门脇教授在线上进行了他的获奖演讲：何为2型糖尿病（T2DM）？求索真理之漫漫长路。
门脇教授追寻真理之路始于年他尚在东京大学医学院求学时所进行的第一项研究工作，通过对名糖耐量受损（impairedglucosetolerance,IGT）个体的随访，探寻其未来进展为T2DM的风险预测因素。通过回归分析发现了如下几个独立危险因素：葡萄糖刺激的早相胰岛素分泌受损，肥胖引起的胰岛素抵抗以及糖尿病家族史1。这项研究开启了门脇教授35年间对“何为2型糖尿病”这一问题的探寻之路；而接下来的几十年，也是日本乃至全球糖尿病患病率飞速增长的一个时期。
演讲大纲1
T2DM的发病机制：胰岛素抵抗vs.胰岛素分泌缺陷
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IRS-1/IRS-2在肥胖相关胰岛素抵抗及T2DM中的作用
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脂联素及其受体在肥胖相关胰岛素抵抗及T2DM中的
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日本和东亚人群T2DM易感性的遗传基础
1
T2DM的发病机制：胰岛素抵抗vs.胰岛素分泌缺陷
从东京大学医学院毕业后，门脇教授来到美国国立卫生研究院（NIH），师从糖尿病部门的SimeonTaylor教授。年，门脇教授和Taylor教授在一例极端胰岛素抵抗的患者中鉴定出了首个胰岛素受体基因突变，证实了这一蛋白在胰岛素信号通路中的关键作用2。随后，课题组又鉴定出了一系列胰岛素受体基因的突变，并从中探明了胰岛素受体从合成到发挥功能这一周期中的五个阶段：合成、转运至细胞膜、结合胰岛素、发挥酪氨酸激酶活性、再循环（内化后被降解或回到细胞膜）。
同年，门脇教授在小组的文献分享会（JournalClub）上分享了一篇MarioCapecchi教授（年诺贝尔生理医学奖得主）关于制造基因敲除小鼠模型新方法的文章，这篇文章给了他很大的启发。同组的DomenicoAccilli博士（年ADABanting大奖得主）想要构建胰岛素受体（IR）基因敲除的小鼠，门脇教授则决心构建胰岛素受体底物1（insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1，当时被认为是胰岛素下游信号转导所必需的）基因敲除的小鼠。
回到日本后，门脇教授很快完成了这个目标。但出乎他意料的是，IRS-1基因敲除小鼠虽然进展为胰岛素抵抗，但是由于代偿性的胰岛素分泌增加，小鼠能够维持正常的糖耐量（下图GK+/+IRS-1-/-），也就是说单纯的胰岛素抵抗并不足以导致糖尿病的发生3。这个结果也说明胰岛素信号转导同时存在IRS-1依赖和IRS-1非依赖性的途径，而后续第二种胰岛素受体底物IRS-2的发现解决了这个难题4。IRS-2敲除小鼠，或者在IRS-1敲除的同时进行β细胞特异性葡萄糖激酶（GK）杂合敲除的小鼠（下图GK+/-IRS-1-/-），在胰岛素抵抗的同时存在胰岛素分泌障碍，最终进展为糖尿病。这些研究结果反映了糖尿病是一种多基因异常共同导致的疾病，而在胰岛素抵抗的同时存在β细胞的失代偿是T2DM发生发展的关键。
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IRS-1/IRS-2在肥胖相关胰岛素抵抗及T2DM中的作用
既往的研究阐明了胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2在胰岛素信号转导中的作用，门脇教授利用第二代基因敲除技术构建了组织特异性的IRS-1/IRS-2基因敲除小鼠，并确定了二者在不同组织中的生理作用。此次报告，门脇教授主要介绍了IRS-2在巨噬细胞中的生理作用及其与炎症、胰岛素抵抗的相关性。
在肥胖相关的炎症中，多种细胞因子和脂肪因子的改变共同促进了胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发生，巨噬细胞在其中起到了重要作用，一个重要的病理生理特征是具有促炎作用的M1型巨噬细胞增加，而具有抗炎作用的M2型巨噬细胞活化受损，但这一改变的机制及其在糖调节中的作用尚不清楚。在肥胖状态下，胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症会引起M2a/M2b型巨噬细胞IRS-2表达的下调。门脇教授通过构建髓系特异性敲除IRS-2基因的小鼠模型，发现IL-4诱导的巨噬细胞活化依赖于IRS-2的存在，而IRS-2缺失导致的巨噬细胞活化受损会进一步导致高脂饮食诱导的胰岛素抵抗与糖耐量受损5。
基于大量的研究证据，门脇教授提出了肥胖的“选择性胰岛素抵抗“理论。肥胖相关的胰岛素抵抗引起高胰岛素血症；在肝脏、内皮细胞和巨噬细胞中，IRS-2表达的下调引起胰岛素作用障碍，从而使得肝脏糖异生增加、肌肉葡萄糖摄取减少以及炎症的发生；而IRS-1的表达不受影响，脂肪组织、肝脏和平滑肌中过度的胰岛素作用引起肥胖、肝脏脂肪沉积和动脉粥样硬化，甚至肿瘤的发生6。
那么肥胖相关胰岛素抵抗的分子基础到底是什么呢？这个问题引发了门脇教授对脂联素这一因子的浓厚兴趣。
3
脂联素和脂联素受体（AdipoR）在肥胖相关胰岛素抵抗及T2DM中的作用
门脇教授研究生涯的另一项重要成就是首次克隆了脂联素受体AdipoR1和AdipoR2基因。脂联素是一种由脂肪细胞特异性分泌的激素，是白色脂肪组织中表达量最高的脂肪因子。脂联素于年被首次发现，但人们并不清楚其生理作用。年一项关键动物模型证据提示它可能作为一种“胰岛素增敏剂”发挥作用7。
年，门脇教授课题组首次克隆了人的脂联素受体AdipoR1和AdipoR2的基因，并且根据其序列推测二者都是跨膜蛋白，包含7个跨膜结构域、1个位于细胞内的N端结构与和1个位于细胞外的C端结构域8。通过组织特异性AdipoR1/AdipoR2基因敲除小鼠揭示了脂联素及其受体在肝脏、肌肉、血管和巨噬细胞等组织器官中的生理作用。在肥胖状态下，脂肪组织分泌的脂联素水平降低，同时靶组织中的脂联素受体水平表达下调，是肥胖相关疾病（如T2DM、NAFLD、动脉粥样硬化等）的重要病理生理机制。
随后门脇教授课题组解析了人脂联素受体的蛋白三维结构9，结果与他们克隆其基因时所预测的完全一致。基于对三维结构的解析，门脇教授进一步设计了能够激动脂联素受体的口服小分子化合物AdipoRon，有望成为治疗T2DM及肥胖相关疾病的药物10。从发现关键靶点到开发相应的药物，这是转化医学“frombenchtobedside”的一个绝佳案例。
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日本和东亚人群T2DM易感性的遗传基础
流行病学数据显示，东亚人群尽管平均BMI低于高加索人群，但糖尿病发病风险却并不低；即在BMI相同时，东亚人群发生糖尿病的风险更高。全基因组关联分析（GWAS）研究提供了大量关于T2DM易感基因位点的证据，但是，既往所报道的这些易感基因位点并没有人种特异性，即并不能解释东亚人群更易感的现象。
门脇教授的实验室针对T2DM遗传易感性也进行了大量的研究工作。他们对四项日本人群GWAS研究数据进行的荟萃分析11，鉴定出了28个之前没有被报道过的T2DM易感基因位点，其中一些基因位点如GP2、PAX4和GLP-1R（GLP-1受体）在日本人群和欧洲人群中的次等位基因频率（minorallelefrequency,MAF）具有显著差异，即这些位点的变异在日本人群中更为常见。
例如，GLP-1R的错义SAP（单氨基酸多态性）ArgGln（即第位氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺）在日本人群中很常见（MAFJPN=0.18），而在欧洲人群中罕见（MAFEUR0.01）。已有研究证实这一变异会增加GLP-1所诱导的胰岛素分泌，携带有杂合变异的受试者（见下图，Arg/Gln），GLP-1刺激的胰岛素分泌大约为野生型（Arg/Arg）的两倍。大约1/3的日本人携带有纯和或杂合的ArgGln变异，可以解释肠促胰素类药物治疗在东亚人群中的降糖疗效似乎优于欧洲人群这一现象。
GWAS研究的一个重要临床应用方向是基于SNP进行个体化的遗传风险评分（polygenicriskscores,PRS）从而预测相关疾病的发病风险，但是基于欧洲人群的数据所建立的PRS并不能很好地预测日本人群的T2DM风险。门脇教授正在进行的一项工作是，使用超过80,个SNP位点数据在日本人群中建立PRS模型，初步的检验显示使用该评分具有较高的T2DM风险预测效力，评分在最高十分位数区间的个体患T2DM的风险是评分位为最低十分位数区间个体的5倍左右。
在演讲的最后，门脇教授表示，他会继续在求索糖尿病真理之漫漫长路上前行，也希望年轻一代的研究者们勇于面对挑战，更加深入地研究糖尿病。
参考文献
1.Diabetologia.;26(1):44-9.
2.Science.;():-90.
3.Nature.;():-6.
4.Nature.;():-7.
5.NatCommun.;9(1):.
6.CellMetab.;25(4):-.
7.NatMed.;7(8):-6.
8.Nature.;(6):-9.
9.Nature.;():-.
10.Nature.;():-9.
11.NatGenet.;51(3):-.
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