突如其来席卷全球的新冠肺炎，正考验着每个国家的医疗体系，从中国到全球，我们正在经历生与死的考验！纵观各国抗疫策略，寻找有效治疗药物是核心，“豺狼来了有猎枪”，赤手空拳无法打退敌人。关键时刻凸显了国家一直在强调的“科技强国”的重要，而医疗领域的创新更是关系到千千万万人的生死。
过去20年，糖尿病肾病治疗瓶颈一直未被突破，现有药物只能改善但不能遏制疾病进展，即便无奈也无法选择。年公布的CREDENCE研究，一举打破了20年来糖尿病肾病领域治疗的藩篱。在今年首次由线下转为线上会议的ACC年会，CREDENCE研究又有多项事后分析结果公布，本次又有哪些惊喜呈现？让我们一睹为快！
要点概述1卡格列净在广泛人群中均能一致持续降低2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的心血管死亡或心衰住院风险，不受基线年龄、性别、心血管病史、心衰史、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）及袢利尿剂使用情况的影响。
2T2DM合并CKD患者无论是否存在心衰史，均应考虑起始应用卡格列净以减少心衰住院及其他心肾不良结局风险。
3使用卡格列净的患者卒中及卒中亚型的发生率有减少趋势。
一
患者基线特征对卡格列净心衰及心血管死亡获益的影响
研究者将CREDENCE研究总体人群按年龄、性别、心血管病史、心衰史、eGFR、UACR及袢利尿剂使用情况分为不同亚组，分析使用卡格列净对心血管死亡或心衰住院复合终点的影响[1]。结果发现：
?卡格列净显著降低整体人群的心血管死亡或心衰住院风险（HR=0.69，95%CI：0.57~0.83，P0.）。
?对总体人群按照上述亚组分组分析，并未发现任何组间差异（P均0.2，图1）。
可见，卡格列净在包括高危亚组在内的广泛人群中，均能一致持续降低T2DM合并CKD患者的心血管死亡或心衰住院风险。
图1.卡格列净对不同基线特征患者的心血管死亡或心衰住院复合终点的影响
二
基线心衰情况是否影响卡格列净的心血管和肾脏获益
该事后分析[2]将CREDENCE研究基线人群分为无心衰史与有心衰史，并对后者进行NYHA心功能分级。基线时，例（14.8%）患者有心衰病史，其中NYHA心功能Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级者分别有例、例、70例，心功能信息缺失者19例。结果发现（图2）：
?与基线无心衰史者相比，有心衰史的患者总体心血管事件发生率较高。
?卡格列净在不同基线NYHA心功能分级亚组均能显著降低总体人群主要终点事件发生风险（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级组间P值=0.）。
?无论基线是否有心衰史，卡格列净均能一致降低心血管死亡或心衰住院，心血管死亡、心肌梗死或卒中，心衰住院，终末期肾病、血清肌酐倍增或肾性死亡，以及全因死亡风险。
?仅在心肌梗死这一组分中观察到基线合并心衰与基线无心衰患者存在组间差异（P=0.04），但缺乏多因素分析的校正。
?在安全性方面，基线有心衰与无心衰病史患者的不良事件、严重不良事件、截肢、骨折、肾脏相关不良事件、急性肾损伤、渗透性利尿、容量不足均未观察到差异。
因此，无论是否存在心衰史，T2DM合并CKD患者均应考虑起始卡格列净治疗以减少心衰住院及其他心肾不良结局风险。
图2.不同基线心衰情况的肾脏和心血管结局
三
卡格列净对T2DM合并CKD患者卒中风险的影响
持续较低的eGFR和蛋白尿增加是CKD患者发生卒中的重要危险因素，CKD患者卒中预防仍是重要临床问题。CREDENCE证实了卡格列净对于T2DM合并CKD患者的肾脏及心血管获益，本次事后分析探讨了卡格列净对于卒中及不同卒中类型的影响[3]。在长达4.2年随访中，例（3.2%）患者发生次卒中事件，这些患者基线HbA1c较高，且高血压、房颤或房扑、视网膜病变、心血管病的发生率更高。分析发现：
?与安慰剂相比，使用卡格列净的患者发生致死性或非致死性卒中人数更少，但无统计学差异（HR=0.77；95%CI：0.55~1.08，图3）。
?在所有卒中事件中，绝大多数为非致死性卒中（/），且以缺血性卒中最常见（/）。
?与安慰剂相比，卡格列净对非致死性卒中、致死性卒中、缺血性卒中、出血性卒中、不确定性卒中的获益倾向一致，但均未达到统计学差异。
?与安慰剂相比，对于基线eGFR45ml/min/1.73m2的患者，卡格列净组的卒中发生率较低（8.3/患者年vs.18.0/患者年；HR=0.46；95%Cl：0.24~0.87），但在不同基线eGFR组间无显著性差异（交互P=0.16）。
?在任何亚组均未观察到卡格列净对卒中的影响存在异质性（交互P0.16，图4）。
可见，与安慰剂相比，使用卡格列净的患者卒中及卒中亚型的发生率较小，虽然无统计学差异。该研究为未来卡格列净与卒中关系的研究，尤其是在肾功能受损患者中的研究提供了重要理论依据。
图3.卡格列净对卒中和卒中亚型的影响
图4.卡格列净对不同亚组卒中的影响
四
回顾CREDENCE研究概况
CREDENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入例T2DM合并CKD患者，在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受卡格列净mg/d（n=）或安慰剂（n=）治疗。基线时，绝大多数患者接受了包括RAAS抑制剂在内的CKD标准治疗，其中ACEI或ARB达到每日最大耐受剂量（图5）。结果证实，与安慰剂相比，卡格列净显著肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%，同时降低心血管事件风险，且安全性良好。这一里程碑式研究是降糖药中的首个肾脏结局研究，也使卡格列净成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药。
图5.CREDENCE研究设计
五
总结
本次ACC年会上，CREDENCE研究事后分析结果展示了卡格列净对于T2DM合并CKD患者在心血管死亡或心衰住院上的获益，不受患者基线特征的影响。无论是否合并心衰，均不影响卡格列净的肾脏及心血管获益。对于卒中及其不同亚型，在CREDENCE研究中仅观察到卡格列净的获益倾向，虽无统计学意义，但为未来在肾功能受损患者中探讨卡格列净与卒中的关系提供了理论依据。
参考文献：
1.ClareArnott,etal.Theeffectsofcanagliflozinonheartfailureandcardiovasculardeathbybaselineparticipantcharacteristics:analysisoftheCREDENCEtrial.PresentedatACC.Poster-05.
2.AshishSarraju,etal.Canagliflozin(CANA)reducescardiovascular(CV)andrenaleventsindependentofbaselineheartfailure(HF):aCREDENCEsecondaryanalysis.PresentedatACC.Poster-72.
3.ZienZhou,etal.EffectsofcanagliflozinonstrokeintheCREDENCEtrial.PresentedatACC.Poster2-.
（来源：《国际循环》编辑部）
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过去20年，糖尿病肾病治疗瓶颈一直未被突破，现有药物只能改善但不能遏制疾病进展，即便无奈也无法选择。年公布的CREDENCE研究，一举打破了20年来糖尿病肾病领域治疗的藩篱。在今年首次由线下转为线上会议的ACC年会，CREDENCE研究又有多项事后分析结果公布，本次又有哪些惊喜呈现？让我们一睹为快！
要点概述1卡格列净在广泛人群中均能一致持续降低2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的心血管死亡或心衰住院风险，不受基线年龄、性别、心血管病史、心衰史、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比值（UACR）及袢利尿剂使用情况的影响。
2T2DM合并CKD患者无论是否存在心衰史，均应考虑起始应用卡格列净以减少心衰住院及其他心肾不良结局风险。
3使用卡格列净的患者卒中及卒中亚型的发生率有减少趋势。
一
患者基线特征对卡格列净心衰及心血管死亡获益的影响
研究者将CREDENCE研究总体人群按年龄、性别、心血管病史、心衰史、eGFR、UACR及袢利尿剂使用情况分为不同亚组，分析使用卡格列净对心血管死亡或心衰住院复合终点的影响[1]。结果发现：
?卡格列净显著降低整体人群的心血管死亡或心衰住院风险（HR=0.69，95%CI：0.57~0.83，P0.）。
?对总体人群按照上述亚组分组分析，并未发现任何组间差异（P均0.2，图1）。
可见，卡格列净在包括高危亚组在内的广泛人群中，均能一致持续降低T2DM合并CKD患者的心血管死亡或心衰住院风险。
图1.卡格列净对不同基线特征患者的心血管死亡或心衰住院复合终点的影响
二
基线心衰情况是否影响卡格列净的心血管和肾脏获益
该事后分析[2]将CREDENCE研究基线人群分为无心衰史与有心衰史，并对后者进行NYHA心功能分级。基线时，例（14.8%）患者有心衰病史，其中NYHA心功能Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级者分别有例、例、70例，心功能信息缺失者19例。结果发现（图2）：
?与基线无心衰史者相比，有心衰史的患者总体心血管事件发生率较高。
?卡格列净在不同基线NYHA心功能分级亚组均能显著降低总体人群主要终点事件发生风险（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级组间P值=0.）。
?无论基线是否有心衰史，卡格列净均能一致降低心血管死亡或心衰住院，心血管死亡、心肌梗死或卒中，心衰住院，终末期肾病、血清肌酐倍增或肾性死亡，以及全因死亡风险。
?仅在心肌梗死这一组分中观察到基线合并心衰与基线无心衰患者存在组间差异（P=0.04），但缺乏多因素分析的校正。
?在安全性方面，基线有心衰与无心衰病史患者的不良事件、严重不良事件、截肢、骨折、肾脏相关不良事件、急性肾损伤、渗透性利尿、容量不足均未观察到差异。
因此，无论是否存在心衰史，T2DM合并CKD患者均应考虑起始卡格列净治疗以减少心衰住院及其他心肾不良结局风险。
图2.不同基线心衰情况的肾脏和心血管结局
三
卡格列净对T2DM合并CKD患者卒中风险的影响
持续较低的eGFR和蛋白尿增加是CKD患者发生卒中的重要危险因素，CKD患者卒中预防仍是重要临床问题。CREDENCE证实了卡格列净对于T2DM合并CKD患者的肾脏及心血管获益，本次事后分析探讨了卡格列净对于卒中及不同卒中类型的影响[3]。在长达4.2年随访中，例（3.2%）患者发生次卒中事件，这些患者基线HbA1c较高，且高血压、房颤或房扑、视网膜病变、心血管病的发生率更高。分析发现：
?与安慰剂相比，使用卡格列净的患者发生致死性或非致死性卒中人数更少，但无统计学差异（HR=0.77；95%CI：0.55~1.08，图3）。
?在所有卒中事件中，绝大多数为非致死性卒中（/），且以缺血性卒中最常见（/）。
?与安慰剂相比，卡格列净对非致死性卒中、致死性卒中、缺血性卒中、出血性卒中、不确定性卒中的获益倾向一致，但均未达到统计学差异。
?与安慰剂相比，对于基线eGFR45ml/min/1.73m2的患者，卡格列净组的卒中发生率较低（8.3/患者年vs.18.0/患者年；HR=0.46；95%Cl：0.24~0.87），但在不同基线eGFR组间无显著性差异（交互P=0.16）。
?在任何亚组均未观察到卡格列净对卒中的影响存在异质性（交互P0.16，图4）。
可见，与安慰剂相比，使用卡格列净的患者卒中及卒中亚型的发生率较小，虽然无统计学差异。该研究为未来卡格列净与卒中关系的研究，尤其是在肾功能受损患者中的研究提供了重要理论依据。
图3.卡格列净对卒中和卒中亚型的影响
图4.卡格列净对不同亚组卒中的影响
四
回顾CREDENCE研究概况
CREDENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入例T2DM合并CKD患者，在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受卡格列净mg/d（n=）或安慰剂（n=）治疗。基线时，绝大多数患者接受了包括RAAS抑制剂在内的CKD标准治疗，其中ACEI或ARB达到每日最大耐受剂量（图5）。结果证实，与安慰剂相比，卡格列净显著肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%，同时降低心血管事件风险，且安全性良好。这一里程碑式研究是降糖药中的首个肾脏结局研究，也使卡格列净成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药。
图5.CREDENCE研究设计
五
总结
本次ACC年会上，CREDENCE研究事后分析结果展示了卡格列净对于T2DM合并CKD患者在心血管死亡或心衰住院上的获益，不受患者基线特征的影响。无论是否合并心衰，均不影响卡格列净的肾脏及心血管获益。对于卒中及其不同亚型，在CREDENCE研究中仅观察到卡格列净的获益倾向，虽无统计学意义，但为未来在肾功能受损患者中探讨卡格列净与卒中的关系提供了理论依据。
参考文献：
1.ClareArnott,etal.Theeffectsofcanagliflozinonheartfailureandcardiovasculardeathbybaselineparticipantcharacteristics:analysisoftheCREDENCEtrial.PresentedatACC.Poster-05.
2.AshishSarraju,etal.Canagliflozin(CANA)reducescardiovascular(CV)andrenaleventsindependentofbaselineheartfailure(HF):aCREDENCEsecondaryanalysis.PresentedatACC.Poster-72.
3.ZienZhou,etal.EffectsofcanagliflozinonstrokeintheCREDENCEtrial.PresentedatACC.Poster2-.
（来源：《国际循环》编辑部）
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