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作者：TMZHI
导读：代谢综合征已经成为危害人类健康的重要问题，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类配体激活转录因子，属于细胞核激素受体超家族，而PPARs的三种亚型在调节糖脂代谢中扮演关键角色。
8月22日，德国糖尿病研究中心于《NatureMetabolism》发表了一项研究“GLP-1-mediateddeliveryoftesaglitazarimprovesobesityandglucosemetabolisminmalemice”，这项研究GLP-1介导的PARɑ/双重激动剂递送可改善雄性小鼠的肥胖和葡萄糖代谢。
Doi:10./s---6.
研究背景
01
以糖尿病为主的代谢综合征已经成为危害人类健康的重要问题，过氧化物酶体增殖物激活受体α和γ(PPARɑ/)在调节能量、脂质和葡萄糖代谢中发挥重要作用。Tesaglitazar是一种PPARɑ/双激动剂，在II期和III期临床试验中，与选择性PPAR激动剂相比，其在II期和III期临床试验中改善了葡萄糖和脂质代谢，具有更大的功效。然而，Tesaglitazar导致的体重增加、血清肌酐水平升高和肾小球滤过降低严重影响了其开发使用。
研究过程
02
研究人员对Tesaglitazar进行了生物化学优化，使用非酰化胰高血糖素样肽1类似物(GLP-1Aib2Glu16CEXLys40)共价连接形成了tesaglitazar的单分子偶联物GLP-1RA/tesaglitazar（图1）。且GLP-1RA/tesaglitazar在体内细胞中显示出很强的GLP-1R依赖性作用。
图1.单分子偶联物GLP-1RA/tesaglitazar的分子结构
随后，研究人员测试了GLP-1RA/tesaglitazar偶联药物的效果，并发现，GLP-1RA/tesaglitazar改善了肥胖小鼠的能量和葡萄糖代谢，GLP-1RA/tesaglitazar在肥胖小鼠中展现出很强的胰岛素增敏作用，且在改善血糖控制方面显示出卓越效果，且GLP-1RA/tesaglitazar还可进一步改善小鼠糖耐量（图2）。
图2.GLP-1RA/tesaglitazar可改善小鼠糖耐量
为探究GLP-1RA/tesaglitazar的靶向性，研究人员使用了GLP-1R敲除的小鼠，并发现GLP-1RA/tesaglitazar在没有GLP-1R的情况下不能诱导PPARγ/RXR异二聚化。此外，GLP-1RA/tesaglitazar可诱导下丘脑神经元激活，GLP-1RA/tesaglitazar可靶向至下丘脑中的PPAR并发挥作用（图3）。
图3.GLP-1RA/tesaglitazar可靶向至下丘脑中的PPAR
研究意义
03
糖尿病已成为危害人类健康的重大疾病，Tesaglitazar由于在临床转化阶段发现低剂量效果不佳，高剂量毒性强而开发缓慢。这项研究开发了一种基于GLP-1RA的tesaglitazar分子偶联药物，并展现出了良好的治疗效果的很强的靶向性，为这种糖尿病治疗药物的研发提供了新策略。
参考资料：
QuartaC,StemmerK,NovikoffA,etal.GLP-1-mediateddeliveryoftesaglitazarimprovesobesityandglucosemetabolisminmalemice.NatMetab.2Aug22.doi:10./s---6.
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，医院就诊。
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