导语：糖尿病肾病是引起终末期肾病的主要原因，最新调查显示，高达27%的慢性肾脏疾病继发于糖尿病肾病。糖尿病发病率逐年增高，预计到年全球将超过3.5亿人，约20%～40%的糖尿病患者会并发糖尿病肾病，严重危害人类健康。
一、了解糖尿病肾病分子机制的研究新进展，现如今，临床治疗措施有限
糖尿病肾病临床表现为蛋白尿、肾小球滤过率下降、肾功能进行性衰退，最终发展为肾衰竭。然而糖尿病肾脏细胞损伤的发病机制尚未完全阐明，临床治疗措施有限。因此，从细胞、分子水平深入研究糖尿病肾病的发病机制对于早期诊断、精准防治疾病进展具有重大意义。现就糖尿病肾病发生发展分子机制的最新研究进展进行综述。
1、非编码RNA
高血糖不仅会引起机体代谢紊乱，还会导致与代谢稳态相关的基因表达异常，诱导表观遗传修饰，从而在不改变糖尿病肾病A序列的情况下，改变基因表达水平和功能代谢。非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA，高通量测序技术证实，全人类基因组中高达97%的RNA为ncRNA。
大量研究报道，ncRNA参与表观遗传修饰，在糖尿病肾病发生发展中发挥作用。ncRNA包括微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA。（1）miRNAs是一种由19～22个核苷酸组成的内源性非编码单链RNA分子，通过抑制靶mRNA调节基因表达。文献已报道许多miRNAs在糖尿病肾病中异常表达并通过不同的作用机制参与糖尿病肾病发生发展。
（2）lncRNAs是一组长度超过个核苷酸的非蛋白质编码RNA，不仅参与肾脏固有细胞损伤，还通过调节巨噬细胞浸润、炎症反应、氧化应激和微血管病变导致糖尿病肾间质病变。
（3）circRNAs是一类末端不含有5’末端帽子和3’末端poly（A）尾巴，通过“反向剪接”以共价键的方式形成闭合环状结构的内源性非编码RNA，最新研究表明多种circRNA通过海绵化miRNA导致系膜细胞、足细胞损伤和肾纤维化。
2、炎症分子
糖尿病肾病是糖尿病的微血管并发症，与全身和肾脏局部炎症有关。已有研究证明，多种炎症细胞、分子和信号通路参与糖尿病肾病进展，如巨噬细胞、炎症细胞因子和JAK/STAT信号通路等。
目前认为，巨噬细胞（M）是参与糖尿病肾损伤的主要炎症细胞。巨噬细胞主要分为2种：（1）M1表型释放促炎细胞因子和细胞*性介质，参与炎症的起始阶段，与组织损伤和促炎反应有关；（2）M2表型分泌抗炎细胞因子，促进组织损伤修复。
在糖尿病环境下，肾小管重吸收蛋白、晚期糖基化终末产物、血管紧张素Ⅱ和促炎细胞因子促使肾小管上皮细胞、肾血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞和足细胞释放单核细胞趋化因子-1，MCP-1通过募集巨噬细胞，并刺激活性氧和蛋白酶产生不断激活M，导致组织损伤和肾纤维化。
3、细胞焦亡
目前研究证实焦亡的分子机制有三种：（1）经典炎症小体通路；（2）非经典炎症小体通路；（3）新的焦亡通路。细胞焦亡引起炎症反应导致糖尿病肾损伤。在糖尿病肾病患者肾组织中，肾小管Toll样受体、消化道皮肤素D表达增加，在db/db小鼠和高糖诱导的人近端肾小管上皮细胞（HK-2）。
TLR4/NF-κB信号通路激活GSDMD相关焦亡通路，导致糖尿病肾病肾小管上皮细胞损伤。非编码RNA也可以通过调节焦亡参与糖尿病肾病的发生。研究表明，在高糖诱导的HK-2细胞，过表达的lncRNAKCNQ1OT1通过下调miR--3p，促进细胞炎症，氧化应激和焦亡。
目前认为，细胞焦亡主要通过NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路参与糖尿病肾病的发生发展，因此调控细胞焦亡经典通路、抑制相关炎性因子表达可能为防治糖尿病肾病提供新策略。而其他细胞焦亡分子通路是否参与糖尿病肾病的发生，需进一步研究。
4、外泌体
已有多项研究报道外泌体参与糖尿病肾病发生。外泌体包含来源细胞的蛋白质、脂质、糖尿病肾病A、RNA等，可以直接作用于肾脏固有细胞，也可以通过下游受体细胞介导细胞间通讯，调节糖尿病肾损伤。
外泌体调控TGFβ信号通路参与糖尿病肾病发生。抑制肾小球系膜细胞转录因子固醇调节元件结合蛋白1表达，导致转化生长因子-β受体Ⅰ通过外泌体分泌而细胞膜TβRⅠ表达减少，TGFβⅠ信号减弱，糖尿病肾小球硬化减轻。
二、了解自噬与糖尿病肾病的相关机制，高糖可以促进足细胞的自噬活性
1、足细胞
正常生理条件下，足细胞自噬水平较高，在维持足细胞稳态中发挥作用。糖尿病状态下，足细胞自噬受损与足细胞丢失、大量蛋白尿产生有关。最新研究表明，lncRNA通过调节自噬参与糖尿病肾病损伤，在高糖诱导的人足细胞，精子相关抗原5-AS1通过SPAG5/AKT/mTOR途径抑制足细胞自噬、加重凋亡参与足细胞损伤。
以上证据表明，自噬受损参与糖尿病肾病足细胞损伤。然而，有研究报道，高糖促进足细胞的自噬活性，自噬相关蛋白LC3-II、beclin-1和自噬小体表达增加，自噬体的积累是由自噬通量增强引起的，而不是因为高糖阻断了自噬体-溶酶体融合。
2、内皮细胞
足细胞自噬功能不全可能通过激活糖尿病肾病内皮损伤的内质网应激，导致足细胞损伤，产生大量蛋白尿。受限于内皮细胞体外培养较难，目前有关肾小球内皮细胞自噬的研究较少。
3、系膜细胞
系膜细胞增生、肥大，系膜外基质沉积，导致肾小球硬化是糖尿病肾病的典型病理改变之一。链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠和糖尿病肾病患者的肾活检中，金属蛋白酶3组织抑制剂表达下调，通过FoxO1/STAT1途径抑制系膜细胞自噬，导致糖尿病肾病进展。
最新研究也显示，在高糖诱导的肾小球系膜细胞中，泛素连接酶FBW7表达下降，通过mTOR信号减少自噬，导致炎症和纤维化。以上证据表明高糖抑制系膜细胞自噬活性。然而，有研究报道，在高糖处理的系膜细胞中，LC3-II表达增加，提示系膜细胞自噬激活。
4、肾小管间质
肾小管间质病变也是糖尿病肾病病理特征性改变之一。生理状态下肾小管上皮细胞自噬水平较低。目前小管系统自噬研究多集中在近端肾小管上皮细胞。体内和体外实验表明，高糖诱导硫氧还原蛋白互作蛋白激活mTOR信号通路，抑制肾小管细胞自噬。
在高糖处理的HK-2细胞，p53激活，通过过表达miR--5p而降低SIRT1表达，从而降低HK-2细胞中自噬相关蛋白LC3II，ATG5的表达。
结语：糖尿病肾病自噬活性改变也是当前的研究热点。外泌体具有来源细胞特异性、稳定性和靶向性的特点，有望成为早期诊断、预防和治疗糖尿病肾病的新靶点，而其疗效需要在动物实验模型中进一步研究，并通过大型的临床研究加以验证。