高血糖,胰岛素抵抗和血压在糖尿病相关认知 [复制链接]

StefanL.C.Geijselaers,SimoneJ.S.Sep,DannyClaessens,MirandaT.Schram,MartinP.J.vanBoxtel,RonaldM.A.Henry,FransR.J.Verhey,AbrahamA.Kroon,PieterC.Dagnelie,CasperG.Schalkwijk,CarlaJ.H.vanderKallen,GeertJanBiessels,andCoenD.A.Stehouwer

本刊负责人：石勇铨第二医院

审校：陈月医院

翻译：张红南京医科医院

摘要

目的：研究不同糖代谢状态患者的认知差异与高血糖，胰岛素抵抗和血压等相关变量间的关系。

研究设计与方法：我们从Maastricht研究纳入2,名受试者进行横断面分析（平均年龄60±8岁；52%为男性，其中2糖尿病患者名），所有受试者均接受成套神经心理学测试。空腹血糖，餐后血糖，糖化血红蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c）和组织糖基化终末产物用于评估血糖水平；HOMA胰岛素抵抗指数评估胰岛素抵抗情况；同时监测血压相关变量包括24小时动态血压、加权标准差及降压药的使用情况。运用线性回归分析各变量的介导效应。

结果：校正年龄、性别和受教育程度后，与正常糖代谢患者比较，2型糖尿病患者出现所有认知域损害（记忆能力综合z评分均值差异为－0.，信息处理速度为－0.，执行力和专注力为－0.;P0.），而糖尿病前期患者则无明显异常。糖尿病相关的信息处理速度、执行力及专注力差异主要与高血糖相关（介导效应分别为79.6%[95%CI36.6;.4]和50.3%[0.6;.2])。信息处理速度差异与血压有较弱的相关性（17.7%[5.6;30.1]），但与胰岛素抵抗无关。而本研究中没有一个变量因素可以解释记忆力的差异。

结论：我们的横断面数据研究表明，早期控制血糖和血压，甚至在糖尿病前期阶段，就可以有效地预防糖尿病相关认知功能减退。

约一个世纪前，Miles和Root[1]首次报道了糖尿病与认知功能之间的相关性。此后越来越多证据表明，2型糖尿病和糖尿病前期与多种认知功能损害相关，从轻微的认知能力减弱到明显的痴呆都密切相关[2]。随着糖尿病的流行和糖尿病患者生存期的延长，糖尿病相关的认知功能障碍发生率也急剧增加[3]，亟待有效的防治措施。虽然多种代谢紊乱与血管损均被认为参与了糖尿病相关认知障碍的发生，但确切机制目前仍不完全清楚[2,4,5]。

既往流行病学研究[6-9]主要集中在2型糖尿病对认知功能影响是否独立于心血管危险因素。事实证明部分心血管危险因素与其相关，且高血糖、胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）、血管因素、尤其血压异常与认知功能障碍有关，且独立于糖代谢水平[10-12]。然而，这些代谢与血管因素对于糖尿病相关认知障碍的影响程度尚不明确。因此，本研究旨在探讨不同糖代谢水平（即正常糖代谢[normalglucosemetabolism,NGM]、糖代谢受损[糖尿病前期]和2型糖尿病）患者在认知功能上的差异是否与高血糖，IR和血压相关变量等关系有关。

实验设计与方法

研究人群：本研究是对Maastricht研究的数据进行分析，Maastricht研究是一项正在进行的主要针对2型糖尿病的病因、并发症和合并症进行的观察性、前瞻性、人群队列研究，该项研究主要采用广泛表型分型方法。本研究纳入的人群满足以下条件：年龄在40岁到75岁之间，居住在荷兰南部，且精通荷兰语。Maastricht研究获得卫生委员会（许可证号-PG）、医学伦理委员会（NL..10）和荷兰卫生福利和体育部的认可和批准。

本研究对年11月至年9月首批纳入的3,名受试者的基线资料进行横断面分析，并剔除了非2型糖尿病患者41人（其中37人为1型糖尿病）。

葡萄糖代谢状态：使用7个样本的2小时口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）来确定受试者的葡萄糖代谢状态。根据年世界卫生组织的诊断标准[13]，葡萄糖代谢状态被分为NGM、糖尿病前期、糖尿病。不管OGTT结果如何，那些既往未诊断为1型糖尿病、且已接受降糖治疗的患者被认为患有2型糖尿病。出于安全性考虑，接受胰岛素治疗以及空腹血糖水平超过11.0mmol/L的受试者不进行OGTT[14]。

认知功能：Maastricht研究的受试者需要接受一组简短的30分钟的神经心理学测试[14]，以评估糖尿病相关的认知功能障碍[15]。该项测试能够检测到认知功能障碍的细微差异。为了明确概念，本研究将原始测试评分标准化，并将其划分为三个认知域（即记忆力、执行力和专注力[executivefunctionandattention,EF＆A]及信息处理速度）。如既往研究所述[16]，记忆复合z值评分来自于语言学习测试，即瞬时和延迟记忆总和的平均值。信息处理速度的复合z值评分来自Stroop色词关联测验Ⅰ和Ⅱ部分，概念转换测试A和B部分以及字母-数字交替测试。Stroop色词关联测验Ⅲ部分和概念转换测试C部分用来评估EF＆A。必要时可颠倒原始测试分数，因此，分数越高表示认知能力越好。

高血糖：为了尽可能完整和准确地掌握高血糖情况，我们构建了一个高血糖综合指数，包括短期高血糖和长期高血糖，短期高血糖以空腹和餐后血浆葡萄糖评估，长期高血糖通过糖化血红蛋白（glycatedhemoglobin,HbA1c）和组织晚期糖化终末产物（基于皮肤自发荧光[skinautofluorescence,SAF]）反映。研究终点时，每个受试者的结果被标准化为z值并取平均值。另外，接受胰岛素治疗的患者因未行OGTT，其餐后血糖数据缺失，这类患者的血糖综合指数由空腹血糖，HbA1c和SAF组成。由于空腹和餐后血糖水平直接用于葡萄糖代谢状态的分类，基于敏感性角度，我们也构建了一个着重于长期高血糖的综合指数。

静脉空腹和餐后血浆葡萄糖水平通过己糖激酶法在自动分析仪检测[16]。HbA1c利用离子交换高效液相色谱法测定。使用AGE阅读器检测SAF[17]。

胰岛素抵抗：作为IR的评估指标，HOMA-IR通过空腹胰岛素和空腹血糖计算获得。HOMA-IR是使用最广泛和经过广泛验证的评估IR的指标，与钳夹实验获得的胰岛素敏感性检测结果有良好的一致性[18]。然而，目前哪种参数更有代表性并没达成共识[19]。因此，在敏感性分析中，主要通过单次空腹胰岛素水平，以空腹C肽水平而非胰岛素水平计算而来的HOMA-IR、胰岛素敏感性指数（insulinsensitivityindex,ISI）[20]以及结合了HOMA-IR和ISI的综合指数来反映IR。研究表明[21]，由于C肽不能被肝脏清除，因此用C肽计算的HOMA-IR能更稳定的反映外周IR。同样，ISI被用于评估机体对葡萄糖负荷的反应，那些接受胰岛素治疗的个体由于未行OGTT被排除。

ELISA方法MesoScale试剂盒测定空腹和糖负荷下胰岛素和C肽水平[16]。由HOMA计算器2.2.3版本计算（